小众"肺鳞癌靶向治疗也有招!

健康新闻
发布日期
2019-12-12 13:28
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在众多恶性瘤种中,肺癌由于发病率和死亡率最高,屡被提及。不过,肺癌其实并不仅仅是一种疾病,而是一组疾病。按照分子病理学理论,肺癌大致包括非小细胞肺癌(NSCLC)和小细胞肺癌(SCLC),其中非小细胞肺癌占绝大多数(约有85%),而非小细胞肺癌(NSCLC)又可进一步细分为三类亚型,分别是肺腺癌、肺鳞癌和大细胞肺癌[1]

从总体发病率来看,肺腺癌最为常见,占非小细胞肺癌的“半壁江山”,次之为肺鳞癌,其发病多与吸烟和空气污染有关,占20%~30%[2]。可以说,相较于肺腺癌,肺鳞癌是更为“小众”的病理亚型。可别看“小众”,肺鳞癌也是来势汹汹——由于癌细胞大多长在肺部气管,当癌细胞侵袭到一定程度就会涨破气管,导致毛细血管或大血管破裂,使患者不停咳血。随着癌细胞这群“滋事分子”的队伍日渐壮大,患者的血管将持续被破坏,溢出的血液容易堵塞气管,致使患者出现呼吸困难和阻塞性肺炎,最终引起死亡[3]。

现今,治疗肺腺癌的靶向药物日新月异,它们是否能“套用”在同样凶猛的肺鳞癌呢?众所周知,要想用上靶向药,就得先找到致癌驱动基因“靶点”。以EGFR基因突变为例,肺腺癌患者突变的概率约为48%,而肺鳞癌患者仅有大约3%~6.92%的突变率[4-5],这说明对于肺鳞癌患者,临床上难以找到明确的EGFR靶点来进行靶向治疗,尤其当患者病情进展到晚期,手术机会较低,医生通常都会建议含铂双药化疗作为晚期肺鳞癌的一线治疗方案。

遗憾的是,晚期肺鳞癌患者大多病情较重,一线治疗预后较差,而二线治疗由于可选择的药物较少。眼看近年来针对肺腺癌的靶向药物研发不断取得突出进展,难道肺鳞癌就“无缘”靶向治疗?

常言道,柳暗花明又一村。虽然EGFR基因突变在肺鳞癌较为罕见,但这并不意味着肺鳞癌患者在二线治疗阶段没有机会从EGFR靶向药中获益。

没有明确的EGFR靶点,又能用上EGFR靶向药,这到底是怎么回事呢?让我们回到故事的原点——EGFR基因突变开始说起

大家所熟悉的EGFR基因突变,其实指的是EGFR基因里的DNA序列发生改变,诸如常见的EGFR 19号外显子缺失、21号外显子突变等。说的形象些,我们不妨把DNA序列比作一个班级,DNA序列上的每个氨基酸如同班里的“学霸”,有赖于每位“学霸”的拼搏努力,班级“有序”发展,人体也就自然健健康康;要是不幸混入哪个“学渣”或是“学霸”转学了,班级从“有序”陷入“无序”,对应人体就是发生癌变。

以上是EGFR基因突变最常见的状况。除了DNA序列改变,EGFR也有可能存在其他基因变异,包括EGFR基因扩增和EGFR过度表达,什么意思呢?

EGFR基因扩增相对比较好理解,即DNA序列没有改变,只是拷贝时重复增加DNA序列的数量。还是以班级作类比,要知道校园容量是有限的,如果强行复制多个“学霸班”,教室不够容不下那么多学生也会出问题。同理,EGFR基因的DNA序列数量过多,人体同样有癌变的几率。

EGFR过度表达和EGFR基因扩增较为类似。首先,EGFR本身是由EGFR基因表达出来的一种正常蛋白,中文名“表皮生长因子受体”,参与细胞的生长和分裂。根据生物学法则,它需要经过EGFR基因中DNA遗传编码信息的层层“转化”才能发挥生物学作用。因此,如果EGFR基因增,那么理论上经EGFR基因出来的EGFR蛋白一定会过度表达

就目前的临床发现而言,虽然EGFR 19号外显子缺失、21号外显子突变这类DNA序列改变的发生率在肺鳞癌中较低,EGFR的基因扩增和EGFR过度表达却比较常见[6,7]多项研究显示肺鳞癌中EGFR基因扩增和蛋白质过表达显著高于肺腺癌[8]

除此之外,其他ErbB家族受体变异也与肺鳞癌的发生存在一定关联[7]。事实上,“表皮生长因子受体”并不是只有EGFR一个成员,而是拥有着一个庞大的家族,简称ErbB家族,包括 HER1(erbB1,EGFR)、HER2(erbB2,NEU)、HER3(erbB3)及HER4(erbB4)。

 

通过近年的这些研究,我们可以发现,肺鳞癌相较于肺腺癌,更容易受EGFR多种基因突变和多种驱动基因影响。这一全新认知为临床二线治疗提供了新的指引,也就是说,患者可能需要考虑“多靶点”的治疗方案。

那么,我们不妨来盘一盘,在所有的EGFR-TKI靶向药中,谁最有可能抑制“多靶点”呢?

答案揭晓!第二代阿法替尼是少数的不可逆地完全阻断整个ErbB家族的EGFR靶向药。相较于一代靶向药,阿法替尼能够靶向整个ErbB家族,对包括EGFRHER2ErbB4在内的ErbB家族信号传导都具有更强的抑制作用[9]。而阿法替尼“一网打尽” ErbB家族的这一属性,使得它在临床上广泛应用于肺鳞癌的二线治疗。

一项名为LUX-Lung 8的临床试验显示,对于含铂方案治疗后失败的肺鳞癌患者,二线治疗对比使用阿法替尼和一代靶向药,使用阿法替尼的患者组显著延长了PFSOS(分别为2.6月和7.9个月)[7]

 

 

Lux-Lung 8所取得的临床试验结果喜人,引发了专家进一步探索阿法替尼在真实世界中的治疗有效性。自2012年始,Lux-Lung 8研究在全球挑选了多个研究中心,对795例肺鳞癌二线治疗患者进行跟踪和回访,其中有398例接受阿法替尼治疗,397例接受一代靶向药治疗。数据显示,在接受超过12个月阿法替尼治疗的患者中,中位OS达21.1个月,中位PFS为16.6个月[10],足以显见阿法替尼能够有效延长患者生存期、改善其生活质量。

需要承认的是,虽然肺鳞癌较为“小众”分子病理学复杂,但它并非与靶向治疗“无缘”,患者在二线治疗阶段依然有靶向治疗的机会。随着Lux-Lung 8研究在真实世界中不断呈现更有力的数据,阿法替尼已日益成为全球二线鳞癌靶向治疗的新选择。在国内,这一适应症也早已获批且纳入医保,有望切实惠及更多肺鳞癌患者。

参考文献:

[1] 李治中.深呼吸:菠萝解密肺癌.清华大学出版社. P42

[2] Kim HS, Mitsudomi T, Soo RA, et al. Personalized therapy on the horizon for squamous cell carcinoma of the lung [J]. Lung Cancer, 2013, 80(3): 249-255.

[3] Socinski MA, Obasaju C, Gandara D, et al. Clinicopathologic features of advanced squamous NSCLC[J]. J Thorac Oncol, 2016, 11(9): 1411-1422.

[4] Ali, S. et al. OA 18.03 Genomic Profiling Reveals Hedgehog Pathway Alterations in Vismodegib Sensitive Lung Squamous Cell Carcinoma. Journal of Thoracic Oncology, Volume 12, Issue 11, S1796

[5] Sun Y, Yin X, Wen MM, et al. EGFR mutations subset in Chinese lung squamous cell carcinoma patients. Mol Med Rep. 2018;17(6):7575–7584. doi:10.3892/mmr.2018.8859

[6] Hirsch FR et al. J Clin Oncol.2003;21:3798–807

[7] Soria JC, Felip E, Cobo M, et al. Afatinib versus Erlotinib as second ⁃ line treatment of patients with advanced squamous cell carcinoma of the lung (LUX-Lung 8): An open-label randomised controlled phase 3 trial[J]. Lancet Oncol, 2015, 16(8): 897-907.

[8] 陶丹, 石远凯, 韩晓红. 肺鳞癌分子靶点研究进展 [J] . 中华病理学杂志,2015,44(6): 433-437. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0529-5807.2015.06.022

[9] Xu Y, Ding VW, Zhang H, Zhang X, Jablons D, He B. Spotlight on afatinib and its potential in the treatment of squamous cell lung cancer: the evidence so far. Ther Clin Risk Manag. 2016;12:807–816. Published 2016 May 24. doi:10.2147/TCRM.S92996

[10] Yang J et al. ELCC 2017. Poster #102

责编:林翔
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